Nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) para el tratamiento de pacientes con COVID-19: [2 de julio de 2022] / Nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) for the treatment of patients with COVID-19: [July 2, 2022]

INTRODUCCIÓN: El nirmatrelvir es un inhibidor de la proteasa biodisponible por vía oral que es activo frente a MPRO, una proteasa viral que desempeña un papel esencial en la replicación viral al escindir las 2 poliproteínas virales.15 Ha demostrado actividad antiviral frente a todos los coronavirus que se sabe que infectan a los humanos.16 El nirmatrelvir es empaquetado con ritonavir (como Paxlovid), un inhibidor del citocromo P450 (CYP) 3A4 y agente potenciador farmacocinético que se ha utilizado para potenciar los inhibidores de la proteasa del VIH. Se requiere la coadministración de ritonavir para aumentar las concentraciones de nirmatrelvir al rango terapéutico objetivo. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de nirmatrelvir-ritonavir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Implementación: Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, en pacientes hospitalizados se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. RESULTADOS: Se identificaron dos sistemáticas que cumplieron con los criterios de inclusión del presente informe. Se identificó un ECA que incluyó 2085 pacientes en los que nirmatrelvir-ritonavir se comparó con el tratamiento estándar en pacientes con COVID-19. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia muestra que nirmatrelvir-ritonavir tiene un efecto incierto sobre la mortalidad en pacientes con COVID-19 leve o moderada de reciente comienzo, con factores de riesgo para progresar a enfermedad grave que no han sido vacunados. En esta población, probablemente disminuya la necesidad de hospitalización sin aumentar los eventos adversos severos. Esta tecnología no ha sido probada en personas vacunadas ni en otros escenarios. La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de nuestro país. Aunque la forma de administración oral es simple, la experiencia en otros países muestra que el costo estimado es elevado siendo la población objetivo muy grande. Hay incertidumbre sobre si podrían existir además problemas de suministro que afecten la disponibilidad y la equidad en la distribución. Las guías de práctica clínica de alta calidad metodológica actualizadas incluidas tenderían a recomendar el tratamiento. Aquellas que recomiendan en forma condicional a favor se basan en el beneficio observado en personas de muy alto riesgo no vacunadas con enfermedad de reciente comienzo, y su facilidad de administración. Las que entregan recomendaciones en contra se basan en el costo comparativo muy elevado, para una población objetivo muy amplia y la baja certeza en su efecto sobre la mortalidad.

Nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) para el tratamiento de pacientes con COVID-19: [17 de marzo de 2022] / Nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) for the treatment of patients with COVID-19: [March 17, 2022]

INTRODUCCIÓN: El nirmatrelvir es un inhibidor de la proteasa que se administra por vía oral, que demostró ser activo frente a MPRO, una proteasa viral que desempeña un papel esencial en la replicación viral al escindir las 2 poliproteínas virales. 15 Además, ha demostrado actividad antiviral frente a todos los coronavirus que se sabe que infectan a los humanos. 16 El nirmatrelvir es empaquetado con ritonavir (como Paxlovid), un inhibidor del citocromo P450 (CYP) 3A4 y agente potenciador farmacocinético, que se ha utilizado para potenciar los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La coadministración tiene como objetivo aumentar las concentraciones de nirmatrelvir al rango terapéutico objetivo. El 22 de diciembre de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, su siglas en inglés Food and Drug Administration) emitió una autorización de uso de emergencia para nirmatrelvir potenciado con ritonavir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 leve a moderado de ≥12 años y un peso de ≥ 40 kg que están dentro de los 5 días de inicio de los síntomas y con alto riesgo de progresar a enfermedad grave. 17,18 Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) aún no ha autorizado la comercialización del medicamento para este fin. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de nirmatrelvir-ritonavir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada con la pandemia aparece y se modifica (link), se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma L- ove de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.19 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptó una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizó por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los resultados de múltiples ejercicios de priorización publicados, realizados en el marco del desarrollo de distintas guías de práctica clínica.20­23 Se seleccionaron "mortalidad", "ingreso en asistencia ventilatoria mecánica", "tiempo hasta resolución de síntomas", "hospitalización", "eventos adversos graves" como desenlaces críticos. Adicionalmente, se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución, la severidad de la enfermedad y el estado de vacunación. En los casos en que no fue reportado por las revisiones sistemáticas incluidas, se calculó el efecto absoluto de las intervenciones en pacientes vacunados, tomando el riesgo basal reportado para pacientes no vacunados multiplicado por un riesgo relativo de 0,1 según el efecto de la vacunación observado en distintos estudios y sistemas de vigilancia.24­26 Para confeccionar las conclusiones en el efecto de las intervenciones evaluadas sobre los desenlaces priorizados, utilizamos lineamientos publicados, específicamente desarrollados a tal fin. RESULTADOS: Se identificaron dos sistemáticas que cumplieron con los criterios de inclusión del presente informe y reportaron resultados: Se identificó un ECA que incluyó 2.085 pacientes en los que nirmatrelvir-ritonavir se comparó con el tratamiento estándar en pacientes con COVID-19. Se describen los efectos absolutos y la certeza en dichos efectos de nirmatrelvir-ritonavir para pacientes con COVID-19. Los pacientes incluidos en el estudio no habían recibido un esquema completo de vacunación, por lo que no se realizó un análisis de subgrupos según el estado de vacunación. Sin embargo, un análisis de subgrupo según la presencia o no de anticuerpos anti SARS-CoV-2 en suero al momento de ingresar al estudio sugiere que los beneficios observados podrían ser mayores, o incluso limitarse, para aquellos pacientes que no posean inmunidad previa. Luego de la aprobación de emergencia por la FDA de nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovir), el Departamento de Salud de los Estados Unidos estimó que tendrá distribuidos para el mes de marzo de 2022, a través del Organismo de Emergencia Pública en Salud, un total de 513.830 dosis a un costo unitario de 520 USD por 5 días de tratamiento; llevando a un gasto total de más de 266 millones de dólares (266.760 000 USD).32,33 La tecnología no está autorizada aún para su comercialización en Argentina para su uso en personas con COVID-19. La vía de administración oral podría asociarse con mayor facilidad de uso; sin embargo, no se conoce la disponibilidad del laboratorio para responder a la demanda sin afectar la equidad en la distribución en nuestro país. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia muestra que nirmatrelvir-ritonavir tiene un efecto incierto sobre la mortalidad en pacientes con COVID-19 leve o moderada de reciente comienzo, con factores de riesgo para progresar a enfermedad grave que no han sido vacunados. En esta población, probablemente disminuya la necesidad de hospitalización sin aumentar los eventos adversos severos. Esta tecnología no ha sido probada en personas vacunadas ni en otros escenarios. La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de nuestro país. Aunque la forma de administración oral es simple, la experiencia en otros países muestra que el costo comparativo estimado es elevado, la población objetivo es muy alta y podrían existir además problemas de suministro y distribución que afecten la disponibilidad y la equidad en la distribución. Las guías de práctica clínica de alta calidad metodológica actualizadas entregan recomendaciones discordantes en cuanto a su uso. Aquellas que recomiendan en forma condicional a favor se basan en el beneficio observado en personas de muy alto riesgo, no vacunadas, con enfermedad de reciente comienzo, y su facilidad de administración. Las que entregan recomendaciones en contra se basan en el costo comparativo muy elevado, para una población objetivo muy amplia y la baja certeza en su efecto sobre la mortalidad.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: PAXLOVID para o tratamento de COVID-19 / Technological horizon monitoring alert: PAXLOVID for the treatment of COVID-19

A TECNOLOGIA: Descrição da tecnologia: PAXLOVIDTM é um inibidor de protease experimental, constituído por uma associação de PF-07321332 e ritonavir, que está em desenvolvimento para uso potencial na prevenção e tratamento da COVID-19. PF-07321332 foi especificamente desenvolvido para o vírus SARS-CoV-2 e atua como um inibidor de protease 3CL (3-chemotrypsin-like), também chamada de Mpro, enzima necessária para a replicação viral. Esse fármaco inibe a replicação do SARSCoV-2 em um estágio conhecido como proteólise, que acontece anteriormente à replicação do RNA viral. Condição clínica: A COVID-19 é uma doença infecciosa respiratória aguda, causada pelo SARS-CoV-2 ou novo coronavírus, cujos primeiros relatos ocorreram em 2019 na cidade de Wuhan na China. No Brasil, o Ministério da Saúde (MS) recebeu a primeira notificação de um caso confirmado de COVID-19 em 26 de fevereiro de 2020. Em 11 de março de 2020, a Organização Mundial de Saúde (OMS) declarou a pandemia de COVID-19. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: PAXLOVIDTM não possui registro definitivo ou autorização de uso emergencial na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), U. S. Food and Drug Administration (FDA) e European Medicine Agency (EMA) para profilaxia ou tratamento da COVID-19. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A estratégia de busca foi realizada em duas etapas. A primeira teve como objetivo identificar ensaios clínicos registrados sobre o uso do PAXLOVIDTM para profilaxia ou tratamento da COVID-19. Para isso, foi consultada a base de dados ClinicalTrials.gov em 11 de novembro de 2021, utilizando-se o nome do medicamento (PAXLOVIDTM) e os seus códigos de pesquisa (PF-07321332 e PF-7321332). Foram incluídos ensaios clínicos que avaliaram o uso de PAXLOVIDTM em pacientes com COVID-19, com qualquer tipo de desenho. Os ensaios clínicos são estudos realizados com humanos para medir os parâmetros de segurança e eficácia de novos medicamentos, sendo etapa essencial para a chegada de novas alternativas terapêuticas no mercado. Esses ensaios são divididos nas fases 1, 2, 3 e 4, de acordo com a quantidade de participantes e os objetivos específicos de cada etapa. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O PAXLOVID™ é um antiviral experimental constituído por uma associação de ritonavir e um inibidor de protease 3CL (PF-07321332), especificamente desenvolvido para o SARS-CoV-2, que está em avaliação para a profilaxia e tratamento precoce da COVID-19. Foram identificados três ensaios clínicos fase 2/3 em andamento com a tecnologia, sendo que, até a última atualização deste alerta, não havia resultados publicados em artigos científicos sobre esses estudos. Os estudos em andamento destinam-se à observação de eficácia para i) indivíduos adultos que apresentam alto risco de progressão para doença grave, ii) indivíduos adultos com baixo risco de progressão para doença grave e iii) profilaxia em indivíduos adultos com contatos familiares sintomáticos para COVID-19. Foi identificada apenas uma nota de imprensa referente aos resultados de um ensaio fase 2/3 (EPIC-HR/NCT04960202) que avaliou o uso de PAXLOVIDTM em adultos com COVID-19 e início de sintomas em até cinco dias, não-hospitalizados e com pelo menos um fator de risco de progressão para doença grave. Segundo informações da nota, o medicamento, cuja administração é feita duas vezes ao dia por via oral durante cinco dias, reduziu em 89% (p <0,0001) o risco de hospitalização relacionada a COVID-19 ou morte por qualquer causa. Entretanto, os dados ainda são preliminares, não publicados, sem a descrição adequada da população incluída bem como dos detalhes metodológicos quanto à condução do estudo. Não foram identificados resultados sobre o uso do antiretroviral na profilaxia da COVID-19. Portanto, apesar de os resultados apontarem para um benefício clínico, a evidência é ainda incipiente e não-substancial para concluir sobre a eficácia do PAXLOVIDTM no tratamento precoce de pacientes com COVID-19. Além disso, para que ocorra a oferta do medicamento no SUS, é necessária sua autorização para uso pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária e análise pela Conitec, conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Glecaprevir em associação a Pibrentasvir para o tratamento de hepatite C crônica / Glecaprevir in combination with Pibrentasvir for the treatment of chronic hepatitis C

CONTEXTO: O objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas apresentadas pelo Laboratório AbbVie® quanto à eficácia e à segurança da associação de glecaprevir e pibrentasvir (G/P) para o tratamento da hepatite C crônica, genótipos 1 a 6, com base em desfechos de SVR (Resposta Virológica Sustentada - do inglês - Sustained Virological Response) após 8, 12 e 16 semanas de tratamento (SVR12), visando a avaliar a sua incorporação ao SUS. TECNOLOGIA: Glecaprevir em associação a pibrentasvir (Maviret®). PERGUNTA: O uso glecaprevir/pibrentasvir é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes adultos com infecção crônica pelo HCV genótipos 1 a 6? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Na busca realizada pelo demandante foram incluídos cinco ensaios clínicos randomizados (ECR). Uma nova busca foi realizada em 11/12/2017 com termos mais abrangentes. Após a realização da nova busca foram incluídos 10 estudos, dos quais apenas dois coincidiram com os encontrados pelo demandante. Os ECR incluídos na nova seleção apresentaram evidência de qualidade baixa a moderada, conforme ferramenta GRADE. A revisão sistemática incluída pela nova seleção apresentou uma qualidade metodológica criticamente baixa. De maneira geral, os ECR incluídos apontam para uma eficácia superior a 90% (SVR12), exceto para pacientes infectados pelo genótipo 3 (GT3) com cirrose, sendo sua eficácia comparável a dos demais antivirais de ação direta. Do mesmo modo, o perfil de segurança encontrado foi estatisticamente semelhante ao do placebo ou demais comparadores. Pacientes com Child-Pugh C não foram avaliados, sendo o medicamento, de acordo com a bula do fabricante, contraindicado para estes pacientes. ESTUDO ECONÔMICO E ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante (AbbVie®) apresentou um estudo de custo-minimização, cujo modelo foi considerado adequado. Foram considerados somente os custos médicos diretos, contemplando custos com medicamentos. O demandante propôs o valor de R$ 69,90 por comprimido para a incorporação da associação G/P no SUS, correspondente ao custo médio ponderado dos primeiros cinco anos de incorporação. O custo total de tratamento com G/P, por 8 semanas, seria de R$ 11.743,20. Entretanto, os custos de tratamento propostos para os anos 1, 2, 3, 4 e 5 foram R$ 16.686,00, R$12.321,00, R$11.340,00, R$10.692,00 e R$9.720,00, respectivamente. Foram identificadas algumas inconsistências com relação ao estudo de custo-minimização e ao impacto orçamentário apresentados pelo demandante. Dentre os problemas identificados, destacam-se a superestimação da populaçãoalvo e do Market Share utilizados no estudo de custo-minimização e no impacto orçamentário, e a adoção de prerrogativa da ausência de necessidade do exame de genotipagem. Mediante as inconsistências identificadas, novo impacto orçamentário foi calculado, considerando-se um total de 65.000 tratamentos para hepatite C por ano e um Market Share de 30%. Assumiram-se dois cenários, um com todos os pacientes utilizando as alternativas terapêuticas de maior preço (SOF+SIM) e o outro com as de menor preço (3D ou SOF+DCV). Dessa forma, a partir da incorporação de G/P, estima-se um gasto adicional, para o SUS, de 44 a 63 milhões de reais no primeiro ano, quando comparado às alternativas existentes. Em um horizonte temporal de cinco anos, com a população anual fixa de 65 mil tratamentos e a incorporação de G/P com o mesmo Market Share proposto para o primeiro ano, estima-se uma economia entre 308 e 405 milhões em 5 anos, correspondendo a 12% do valor da economia projetada pelo demandante (estimada em R$ 3 bilhões). CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os estudos incluídos neste relatório demonstram que o tratamento com G/P, exceto em pacientes GT3 com cirrose, resultou em taxas de SVR12 superiores a 90%, variando conforme genótipo e presença de comorbidades. O perfil de segurança foi semelhante ao demais medicamentos já incorporados ao SUS. G/P é contraindicado para pacientes com Child-Pugh C. A avaliação econômica demonstrou que o tratamento com G/P representará um gasto adicional no primeiro ano de incorporação, quando comparado aos tratamentos atualmente disponíveis no SUS. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do plenário da CONITEC presentes durante a 66a reunião ordinária, realizada no dia 9 de maio de 2018, foram, por unanimidade, favoráveis à incorporação no SUS da associação entre os antivirais de ação direta glecaprevir e pibrentasvir para o tratamento de hepatite C crônica por infecção pelos genótipos 1 a 6 em adultos. A matéria seguiu para consulta pública com recomendação inicial favorável à incorporação. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública no 23/2018 foi realizada entre os dias 26/05/2018 e 14/06/2018. Foram recebidas 12 contribuições, sendo 3 (três) pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 9 (nove) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 3 contribuições técnico-científicas recebidas, duas (67,0%) concordaram totalmente com a recomendação preliminar e uma (33,0%) discordou parcialmente discutindo o preço elevado do medicamento em relação às alternativas atualmente disponibilizadas pelo SUS. Não houve contribuições totalmente discordantes. Do formulário de experiência e opinião, 8 (88,9%) das 9 contribuições concordaram totalmente com a recomendação preliminar de incorporação da tecnologia, sendo cinco pacientes, dois cuidadores ou familiares e um profissional de saúde. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário da CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial, mantendo-se a recomendação favorável à incorporação da tecnologia. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 68a reunião ordinária, no dia 04 de julho de 2018, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação ao SUS da associação dos antivirais glecaprevir e pibrentasvir para o tratamento de hepatite C crônica, em adultos infectados pelos genótipos 1 a 6 do vírus. Foi assinado em 04/07 o registro de deliberação n° 356/2018 pela incorporação da associação entre glecaprevir e pibrentasvir ao SUS. DECISÃO: A decisão final foi pela incorporação de glecaprevir associado a pibrentasvir para hepatite C crônica, mediante negociação de preço e atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 33, de 29 de agosto de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 167, seção 1, página 37.

Eficacia y seguridad del uso de elbasvir/grazoprevir más ribavirina en el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C genotipo 1A, previamente tratados con IFN-PEG/rbv, en estadio F4 (child-pugh A), con riesgo de interacciones medicamentosas que contraindiquen las opciones terapéuticas actualmente disponibles / Efficacy and safety of the use of elbasvir/grazoprevir plus ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C genotype 1a infection, previously treated with IFN-PEG/RBV, in stage F4 (child-pugh A), with risk of drug interactions that contraindicate currently available therapeutic options

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología sanitaria de la eficacia y seguridad del uso de esquema EBV/GZP más RBV por 16 semanas, para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipo 1a, previamente tratados, en estadio F4. La infección crónica por el virus de hepatitis C (VHC) se caracteriza por el desarrollo de complicaciones a largo plazo, dentro de las cuales se incluyen la cirrosis hepática, descompensación, carcinoma hepatocelular (CHC) y muerte. En Perú, la prevalencia de infección crónica por el VHC se ha estimado entre 0.25 % a 1 % aproximadamente, con una tasa de mortalidad anual de 0.04 por 100 000 habitantes. Además, a nivel nacional, los genotipos del VHC más frecuentes son 1a, 1b, 2b y 3a. En el Seguro Social de Salud (EsSalud), se conoce a partir de reportes no publicados que en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins aproximadamente el 85 % de casos correspondería al genotipo 1, específicamente a los subtipos 1a (65 %) y 1b (15 %). Por lo que, el tratamiento oportuno de pacientes con infección VHC genotipo 1a, es especialmente relevante para nuestro contexto. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Elbasvir/Grazoprevir: Elbasvir/grazoprevir es un esquema combinado de DAA indicado para el tratamiento del VHC genotipo 1 y 4. Especificamente, contiene elbasvir que corresponde a un ihnibidor de la proteína no estructural NS5A del VHC, la cual es esencial para la replicacion del RNA viral y el ensamblaje del virión; y grazoprevir, un inhibidor de la proteasa NS3/4A, necesario para la segmentación proteolítica de la poliproteína codificada del HCV (a NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) y fundamental para la replicación viral. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de elbasvir/grazoprevir para el tratamiento de la infección por hepatitis C. Esta búsqueda se realizó utilizando los buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se usaron estrategias de búsqueda específicas para otras bases como la de Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), the Scottish Medicines Consortium (SMC), la Organización Mundial de la Salud (OMS) y en grupos especializados en gastroenterología como la Asociación Americana para Estudio del Hígado/Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (AASDL/IDSA, por sus siglas en inglés) y la Asociación Europea de Estudio del Hígado (EASL, por sus siglas en inglés). RESULTADOS: La GPC de la OMS del año 2018, no considera al esquema EBV/GZP más RBV por 16 semanas como alternativa de tratamiento para pacientes con infección VHC genotipo 1a. En cambio, dicha GPC recomienda el uso de al menos tres esquemas de DAA pangenotípicos para el tratamiento de pacientes con esta infección. Incluso, en la versión previa del año 2016 tampoco consideraba al esquema EBV/GZP como alternativa, del cual además refirió que la presencia de polimorfismos NS5A (~12 %) conllevaban a una eficacia disminuida de dicho esquema, en comparación con los que no presentan polimorfismos (RVS de 69 % versus 96 %, respectivamente). Cabe resaltar que, las recomendaciones de la GPC de la OMS para el tratamiento de hepatitis son de alta calidad metodológica. La GPC de la ASLD/IDSA del año 2018, emite recomendaciones de uso del esquema EBV/GZP diferenciadas de acuerdo con la presencia de polimorfismos NS5A. Así, el esquema EBV/GZP más RBV extendido a 16 semanas es recomendado como una terapia alternativa para pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados, con cirrosis compensada y con presencia de polimorfismos NS5A basales. Cabe resaltar que para dicho esquema la fuerza de recomendación y el nivel de evidencia es menor en comparación con los otros esquemas recomendados en esta GPC, al basarse en los resultados de solo un ensayo clínico. La GPC de la EASL del año 2018 no incluye en sus recomendaciones al esquema EBV/GZP extendido a 16 semanas más RBV, para el tratamiento de pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados y con cirrosis compensada (Child-Pugh A). CONCLUSIONES: Se evaluó el uso del esquema combinado elbasvir/grazoprevir (EBV/GZP) por 16 semanas más RBV, como alternativa de tratamiento para pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados con INF-PEG/RBV, en estadio F4 (Child-Pugh A), con riesgo de interacciones medicamentosas que contraindiquen las opciones terapéuticas actualmente disponibles en EsSalud. La evidencia científica identificada incluye tres guías de práctica clínica (GPC) realizadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Asociación Americana de Estudio del hígado/ Sociedad Americana de Enfermedades infecciosas (ASLD/IDSA, por sus siglas en inglés) y la Sociedad Europea de Estudio del Hígado (EASL, por sus siglas en inglés); una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) elaboradas por el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés); una revisión sistemática; y un ensayo clínico de fase III (estudio EDGE TE). Las GPC incluidas difieren en sus recomendaciones. La GPC de la OMS del año 2018, no considera al esquema EBV/GZP más RBV por 16 semanas como alternativa de tratamiento para pacientes con infección VHC genotipo 1a. La GPC de la ASLD/IDSA del año 2018, recomienda el esquema EBV/GZP más RBV extendido a 16 semanas como una terapia alternativa para pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados, con cirrosis compensada y con presencia de polimorfismos NS5A basales. La GPC de la EASL del año 2018 no incluye en sus recomendaciones al esquema EBV/GZP extendido a 16 semanas más RBV, para el tratamiento de pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados y con cirrosis compensada (Child Pugh A). En la revisión sistemática (RS) desarrollada por Jacobson et al., realizaron un análisis exploratorio donde encontraron que todos los pacientes cirróticos (n=37), previamente tratados con el esquema EBV/GZP por 16 semanas más RBV alcanzaron RVS. Sin embargo, los hallazgos deben tomarse con cautela, puesto que tiene limitaciones importantes, que disminuyen su validez y confiabilidad tales como, la falta de comparación con otros DAA, análisis por subgrupo y un tamaño de muestra muy pequeño. La ETS desarrollada por NICE se recomienda el uso de EBV/GZP como una de las alternativas de tratamiento de pacientes con infección VHC genotipo 1, incluido el subtipo 1a. La recomendación de la ETS se basa en los resultados de una evaluación económica no es extrapolable a nuestro contexto (condicionada a un descuento confidencial y no considera el esquema extendido correspondiente a nuestra pregunta PICO) y de un metaanálisis en red (NMA), que concluye que no existen diferencias en cuanto a eficacia y seguridad con respecto a los otros esquemas combinados de DAA. No se han identificado ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y controlados que evalúen la eficacia y seguridad de EBV/GZP por 16 semanas más RBV comparado directamente (head-to-head) con otros esquemas combinados de DAA para el tratamiento de pacientes con infección por el virus de la hepatitis C genotipo 1a, con tratamientos previos. Frente a la ausencia de comparaciones head-to-to head, se incluyó un estudio fase III C-EDGE TE (Kwo et al. 2017), como evidencia indirecta. Dicho estudio observó, en un análisis por subgrupos, que el uso de EBV/GZP más RBV por 16 semanas en 55 pacientes, obtuvo una RVS a la semana 12 (RVS12) de 100 % en pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados. El esquema bajo evaluación en este dictamen ha sido investigado en un subgrupo de un solo estudio fase III (C-EDGE TE) con una muestra pequeña, por lo que, los resultados de eficacia (RVS de 100 %) podrían estar sujetos a error y serian solo exploratorios. Las potenciales IM entre DAA y medicamentos concomitantes en pacientes con polifarmacia deben ser evaluadas individualmente pues todos los esquemas DAA, incluyendo EBV/GZP, tienen una lista de medicamentos con los que podrían tener IM. Específicamente en el caso de coinfección VIH/VHC, el esquema EBV/GZP podría tener IM con varios antirretrovirales. Por lo que, EBV/GZP no podría considerarse la mejor alternativa en caso de potenciales IM. Adicionalmente, el metaanálisis realizado en la ETS desarrollada por NICE, encontró que todos los DAA, entre los cuales se incluye EBV/GZP y los esquemas disponibles en EsSalud, muestran similitud en las tasas de RVS y en los perfiles de seguridad. Por lo que, en términos de eficacia y seguridad el esquema EBV/GZP no aportaría un beneficio adicional importante al tratamiento de pacientes con infección por VHC en comparación con los esquemas actualmente disponibles en EsSalud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso fuera del petitorio de EBV/GZP por 16 semanas más RBV para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C, genotipo 1a, previamente tratados, en estadio y F4 (Child-Pugh A).

Telaprevir, boceprevir, filgrastim e alfaepoetina para o tratamento da hepatite C / Telaprevir, boceprevir, filgrastim and alfaepoetin for the treatment of hepatitis C

A hepatite C é uma doença sistêmica crônica caracterizada por processo inflamatório hepático crônico que se inicia alguns meses depois da infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) e, ao longo de décadas leva a dano celular contínuo, comprometimento do funcionamento hepático e a quadros clínicos de fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. Além disso, a doença se caracteriza por manifestações sistêmicas extra-hepáticas de natureza predominantemente linfoproliferativa, como a crioglobulinemia. A doença pode cursar de forma assintomática em cerca de 70% dos pacientes, nos seis primeiros meses após a infecção. Em pacientes sintomáticos, o quadro clínico se caracteriza por icterícia (colestase), fadiga, náusea, vômitos, febrícula e dor e involui entre 6 a 12 semanas. Passado esse período, 54 a 86% dos adultos infectados seguem para a fase crônica, enquanto se observa clareamento virológico espontâneo nos restantes. O algoritmo de tratamento da hepatite C crônica no Sistema Único de Saúde consiste, para o genótipo 1, na associação entre antivirais de ação direta (sofosbuvir e simeprevir e sofosbuvir e daclatasvir), sem a inclusão de interferon. Segundo o protocolo de tratamento da hepatite C: "o objetivo principal do tratamento é a erradicação do vírus. Espera-se, assim, aumentar a expectativa e a qualidade de vida do paciente, diminuir a incidência de complicações da doença hepática crônica e reduzir a transmissão do HCV. Pretende-se com o tratamento evitar os desfechos primários da progressão da infecção, como cirrose, carcinoma hepatocelular e óbito." A erradicação do vírus por meio do tratamento é constatada com o resultado de HCV-RNA indetectável na 12ª ou 24ª semana de seguimento pós-tratamento, conforme o regime terapêutico instituído. Essa condição caracteriza a resposta virológica sustentadaii (RVS) e objetiva evitar a progressão do dano hepático, diminuir o risco de transmissão e aumentar a expectativa e a qualidade de vida dos pacientes. Entretanto, "nos pacientes com cirrose hepática instalada, a erradicação do HCV não remove o risco de hepatocarcinoma ou descompensação clínica." A terapia está indicada nos pacientes que apresentem resultados de exame indicando fibrose hepática avançada. É possível, sem prejuízo para a população vivendo com hepatite C, a total substituição dos tratamentos com telaprevir e boceprevir pelos novos compostos por sofosbuvir, daclatasvir e simeprevir, que são mais eficazes, seguros, atendem a uma parcela maior de indivíduos e têm custo inferior. Não há indicação terapêutica para telaprevir ou boceprevir que não possa ser tratada com os novos medicamentos.\r\nTelaprevir e boceprevir constituem atualmente tratamentos prescindíveis e obsoletos, de forma que se recomenda a exclusão desses medicamentos do SUS. A Portaria Nº 20, de 24 de maio de 2016 - Torna pública a decisão de excluir os medicamentos boceprevir e telaprevir para o tratamento da hepatite C crônica e os procedimentos 06.04.25.001-0 - Filgrastim 300mcg injetável (por frasco ampola ou seringa preenchida) e 06.04.47.005-3 - Alfaepoetina 10.000 UI injetável (por frasco-ampola) do CID B171 da Hepatite Aguda C e B182 Hepatite Viral crônica, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.